原標(biāo)題：搜狐醫(yī)藥 | WHO更新新冠肺炎藥物******指南

出品 | 華山感染

翻譯 | 王紅羽、張昊澄、張怡、周晛、林可、喻一奇

編輯 | 喻一奇

審閱 | 阮巧玲、李濤、張文宏

自2019年12月以來(lái)，新型冠狀病毒感染病例（COVID-19，簡(jiǎn)稱新冠）已經(jīng)波及到了全球各個(gè)國(guó)家，導(dǎo)致大量的感染病例、重癥及死亡。在抗擊新冠疫情的漫長(zhǎng)兩年中，病毒的突變從未停止，目前世界上主要的流行株已從2019年末發(fā)現(xiàn)的原始株，轉(zhuǎn)變?yōu)榱?021年末發(fā)現(xiàn)的奧密克戎株（Omicron）；同時(shí)至少有5000余項(xiàng)新冠相關(guān)的臨床試驗(yàn)在全球各地開(kāi)展，不斷有新藥研發(fā)上市。

為了適應(yīng)不斷變化的疫情形勢(shì)，及時(shí)獲取、推廣新的臨床藥物試驗(yàn)證據(jù)，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）在2020年9月4日于BMJ雜志首次發(fā)布了COVID-19藥物******的動(dòng)態(tài)指南。本文對(duì)新的第十版本（2022年4月22日版本）的指南內(nèi)容進(jìn)行了翻譯。指南及翻譯內(nèi)容并非替代臨床判斷或?qū)＜乙庖?jiàn)，而是為臨床處理提供新證據(jù)。本次指南薈萃了所有關(guān)鍵臨床試驗(yàn)證據(jù)和相關(guān)文獻(xiàn)，特別是WHO的SOLIDARITY研究。本次指南的修訂主要對(duì)奈瑪特韋/利托那韋及瑞德西韋的使用進(jìn)行了更新。

主要內(nèi)容

指南適用于所有確診為新冠的患者，推薦意見(jiàn)基于新冠感染的嚴(yán)重程度，將所有正在用于或曾用于新冠******的藥物分為四類：強(qiáng)烈推薦、弱/特殊條件下推薦、弱/特殊條件下反對(duì)、強(qiáng)烈反對(duì)。

非重型covid-19患者：

對(duì)具有住院高危因素的患者：強(qiáng)烈推薦使用利托那韋片/奈瑪特韋片；弱推薦使用Molnupiravir、Sotrovimab、或瑞德西韋；

弱反對(duì)：系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素；

強(qiáng)烈反對(duì)：恢復(fù)期血漿。

重型或危重型covid-19患者：

強(qiáng)烈建議：系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素，聯(lián)用IL-6受體阻斷劑或巴瑞替尼。

弱反對(duì)：魯索利替尼和托法替尼。

弱反對(duì)：恢復(fù)期血漿（臨床試驗(yàn)除外）。

血清陰性COVID-19患者：

弱推薦：在能快速明確易感病毒基因型的前提下使用Casirivimab-Imdevimab。

所有COVID-19患者：

強(qiáng)烈反對(duì)：羥氯喹、洛匹那韋/利托那韋；

弱反對(duì)：伊維菌素（臨床試驗(yàn)除外）。

新冠病情程度分類

WHO指南對(duì)將確診的新冠感染分為非重型、重型及危重型三類：

新冠病情程度分類

非重型：不滿足重型或非重型的任何條件。

重型（滿足以下至少一項(xiàng)）：

① 呼吸空氣時(shí)，氧飽和度＜90%

② 出現(xiàn)肺炎體征；

③ 出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸窘迫（成年人：使用呼吸機(jī)輔助通氣、無(wú)法說(shuō)出完整句子、呼吸頻率>30次/分；兒童：嚴(yán)重的胸壁回縮、發(fā)出咕嚕聲、中心性紫紺，或出現(xiàn)其他危險(xiǎn)征象如無(wú)法吞咽母乳、嗜睡、抽搐或意識(shí)水平下降）。

危重型（滿足以下至少一項(xiàng)）：

① 任何需要生命支持******的情況，如機(jī)械通氣、應(yīng)用血管活性藥物等；

② 急性呼吸窘迫綜合征；

③ 膿毒癥；

④ 膿毒性休克；

抗病毒藥物

奈瑪特韋/利托那韋

奈瑪特韋是一種SARS冠狀病毒蛋白酶抑制劑，可阻斷病毒復(fù)制。奈瑪特韋與艾滋病病毒蛋白酶抑制劑利托那韋聯(lián)合口服，可增強(qiáng)其藥代動(dòng)力學(xué)。奈瑪特韋在體外保留了對(duì)Omicron BA1變異的活性，但其耐藥風(fēng)險(xiǎn)仍不確定。

建議1:

對(duì)于住院風(fēng)險(xiǎn)高的非重型covid-19患者，我們建議使用奈瑪特韋/利托那韋******（強(qiáng)烈推薦）。

建議2:

對(duì)于住院風(fēng)險(xiǎn)低的非重型covid-19患者，我們建議不要使用奈瑪特韋/利托那韋(弱/特殊條件下推薦)。

瑞德西韋

(更新9，2022年4月22日發(fā)布，取代了之前的建議)

瑞德西韋是一種核苷類似物，與新型冠狀病毒聚合酶相互作用，在RNA基因組合成過(guò)程中引發(fā)延遲鏈終止。該藥物被用于******新型冠狀病毒感染?；趤?lái)自包括7333名COVID-19患者的4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，2020年11月20日WHO提出建議，無(wú)論疾病嚴(yán)重程度如何，都不對(duì)COVID-19患者使用瑞德西韋。在該指南的第10次修訂中，對(duì)非嚴(yán)重疾病患者使用瑞德西韋提出了新的建議。

建議1：

我們建議對(duì)非重型COVID-19患者使用瑞德西韋******，對(duì)住院風(fēng)險(xiǎn)高的患者有條件使用(弱/特殊條件下推薦)。

利與弊的平衡——在非重型的高危患者中，中等確定性證據(jù)表明瑞德西韋可能在很大程度上降低住院率，但對(duì)死亡率幾乎沒(méi)有影響。瑞德西韋對(duì)機(jī)械通氣和癥狀消退時(shí)間的影響是非常不確定的。嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的可能性較小。

適用性——只有一項(xiàng)試驗(yàn)納入了兒童(12歲及以上)，且人數(shù)較少；因此，這項(xiàng)建議是否適用于兒童仍不確定。在缺乏體重<40 kg、年齡≤12歲兒童的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，不建議在這些兒童中使用瑞德西韋。對(duì)孕婦或哺乳期婦女使用瑞德西韋的情況也存在不確定性。孕婦個(gè)人和醫(yī)療保健提供者應(yīng)該在同時(shí)考慮藥物對(duì)母親和胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益的情況下，共同做出是否用藥的決定。

Molnupiravir

(更新8,2022年3月1日發(fā)布)

Molnupiravir是一種口服抗病毒藥物。它被重新用作COVID-19的抗病毒藥物，因其可制新冠病毒的復(fù)制，其體外效力與瑞德西韋大致相似。根據(jù)倉(cāng)鼠和人類細(xì)胞模型的研究，該藥物在體內(nèi)對(duì)Alpha和Beta變異株，以及體外對(duì)Delta和Omicron變異株具有活性。體外和動(dòng)物研究表明其有致癌的可能，但缺乏長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)證據(jù)。關(guān)于其他長(zhǎng)期危害也存在不確定性，這種藥物對(duì)變異病毒的療效仍不確定。

建議:

我們建議對(duì)非重型COVID-19患者使用Molnupiravir******，尤其對(duì)住院風(fēng)險(xiǎn)高的患者推薦 (弱/特殊條件下推薦)。

Sotrovimab

(更新7,2022年1月14日發(fā)布)

Sotrovimab是一種人單克隆抗體，可與新冠病毒刺突蛋白中的一個(gè)高度保守的表位結(jié)合，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞。預(yù)計(jì)Sotrovimab和Casirivimab-Imdevimab等單克隆抗體對(duì)新冠病毒也有類似的療效。然而，它們對(duì)刺突蛋白的作用可能使它們對(duì)新出現(xiàn)的病毒變種(如刺突蛋白被改變的Omicron株)的效力降低。

建議：

我們建議對(duì)非重型COVID-19患者中，住院風(fēng)險(xiǎn)高的患者使用Sotrovimab****** (弱/特殊條件下推薦)。

Casirivimab-Imdevimab

(更新5,于2021年9月23日發(fā)布,2022年3月1日更新)

更新特殊條件下可以推薦Casirivimab-Imdevimab******后，更多的臨床前證據(jù)出現(xiàn)了。大量的體外數(shù)據(jù)和體內(nèi)驗(yàn)證性評(píng)估表明，Casirivimab-Imdevimab對(duì)Omicron BA1變異缺乏療效。因此，Casirivimab-Imdevimab不再被推薦作為COVID-19的******用藥，除非可以進(jìn)行快速病毒分型明確患者感染的新型冠狀病毒病毒株型（如Delta株）。

建議1:

我們建議對(duì)非重型COVID-19患者使用Casirivimab-Imdevimab******，條件是住院風(fēng)險(xiǎn)高，且病毒基因分型可以確認(rèn)新冠病毒株型(即不包括Omicron BA.1)(弱/特殊條件下推薦)。

建議2:

我們建議對(duì)COVID-19重型或危重型患者使用Casirivimab-Imdevimab******，條件是血清狀態(tài)為陰性，且病毒基因分型可以確認(rèn)新冠病毒株型 (即不包括Omicron BA.1)(弱/特殊條件下推薦)。

激素

建議1：

建議對(duì)重型或危重型COVID-19患者使用全身性激素******（強(qiáng)烈推薦）。但對(duì)于兒童、罹患結(jié)核以及免疫缺陷者，糖尿病患者應(yīng)當(dāng)根據(jù)實(shí)際情況決定是否用藥。

建議2：

不推薦對(duì)非重型COVID-19患者使用全身性激素******（弱/特殊條件下推薦)，但下列特殊情況需要重新考慮，如：

1. 因其他原因（如慢性阻塞性肺病、慢性自身免疫性疾?。┰陬净糃OVID-19之前就已經(jīng)在應(yīng)用全身性激素的患者。

2. COVID-19臨床癥狀加重（如呼吸頻率加快、呼吸窘迫征象或低氧血癥）應(yīng)使用全身性激素******。

3. 妊娠：如果沒(méi)有母體感染的臨床證據(jù)并且有足夠的分娩和新生兒護(hù)理，則可以對(duì)孕24至34周有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦進(jìn)行產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇******。罹患輕中度COIVD-19孕婦使用產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇******的獲益可能高于風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)綜合考慮產(chǎn)婦與早產(chǎn)新生兒的利弊、根據(jù)孕婦臨床情況、個(gè)人與家庭醫(yī)院，以及醫(yī)療保健資源情況而作出決定。

4. 應(yīng)考慮激素使用后可能惡化的感染性疾病，如，與皮質(zhì)類固醇******相關(guān)的糞類圓線蟲(chóng)感染，在流行區(qū)若使用激素******，應(yīng)進(jìn)行診斷或經(jīng)驗(yàn)性******。

白介素-6（IL-6）受體阻滯劑

白介素6（IL-6）受體阻滯劑，如托珠單抗和全人源化IL-6受體阻滯劑是用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的單克隆抗體。IL-6濃度升高與COVID-19的嚴(yán)重后果相關(guān)，包括呼吸衰竭和死亡。IL-6受體阻滯劑可拮抗膜結(jié)合及可溶形式的IL-6受體，阻斷細(xì)胞因子的激活和針對(duì)感染產(chǎn)生的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)。

建議：

推薦重型或危重型COVID-19患者使用IL-6受體阻滯劑（托珠單抗或全人源化IL-6受體單抗）（強(qiáng)推薦）。

注意：IL-6 受體阻滯劑和巴瑞替尼不應(yīng)同時(shí)使用，應(yīng)視為替代品。建議滿足嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)同時(shí)接受皮質(zhì)類固醇和IL-6受體阻滯劑，或巴瑞替尼。

Janus激酶抑制劑

JAK抑制劑可抑制響應(yīng)多種白介素、干擾素、集落刺激因子和激素刺激的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，因此可干擾包括抗病毒反應(yīng)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2表達(dá)、T細(xì)胞功能和分化以及巨噬細(xì)胞活化在內(nèi)的細(xì)胞反應(yīng)。

建議1：

推薦巴瑞替尼******重型和危重型COVID-19患者（強(qiáng)推薦）。

建議2：

不推薦重型和危重型COVID-19患者使用魯托替尼或托法替尼（弱推薦，或有其他特殊情況）。

注意：

1. 巴瑞替尼和IL-6受體阻滯劑聯(lián)合使用可能會(huì)增加危害，如繼發(fā)性細(xì)菌和真菌感染，在無(wú)增加獲益的證據(jù)情況下，建議臨床醫(yī)生不要同時(shí)使用這兩種藥物

2. 只有當(dāng)巴瑞克替尼和 IL-6 受體阻滯劑（托珠單抗或沙利魯單抗）均不可用時(shí)，臨床醫(yī)生才應(yīng)考慮使用魯索替尼或托法替尼。

3. 目前JAK抑制劑是否適用于兒童的證據(jù)不明確，魯索替尼或托法替尼在孕婦在或哺乳期婦女的適用性證據(jù)也不明確。

恢復(fù)期血漿

（更新第6版，2021年12月6日發(fā)布）

恢復(fù)期血漿療法需要將感染后康復(fù)的新冠患者血漿的中和抗體轉(zhuǎn)移到活動(dòng)性感染的病人體內(nèi)，涉及尋找適合的供體、恢復(fù)期血漿的收集、儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)運(yùn)、以及向受體輸注等過(guò)程。不同的捐贈(zèng)者之間中和抗體的滴度變化很大，且測(cè)量抗體水平的方法也多種多樣。

建議1：

不建議對(duì)非重型新冠患者使用恢復(fù)期血漿（強(qiáng)烈推薦）。

現(xiàn)有證據(jù)表明，在非重型的新冠患者中，恢復(fù)期血漿對(duì)死亡率（高度明確）和機(jī)械通氣（中等明確）無(wú)明顯影響，可能不增加額外的輸血相關(guān)急性肺損傷、循環(huán)系統(tǒng)超負(fù)荷及過(guò)敏反應(yīng)（中等明確），目前尚無(wú)數(shù)據(jù)評(píng)估恢復(fù)期血漿相關(guān)的住院風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，考慮到血制品輸注的潛在風(fēng)險(xiǎn)和實(shí)施難度，指南強(qiáng)烈建議對(duì)非重型患者不使用恢復(fù)期血漿。

建議2：

除臨床試驗(yàn)外，不建議對(duì)重型及危重型新冠患者使用恢復(fù)期血漿（僅在研究環(huán)境下推薦使用）。

現(xiàn)有證據(jù)表明，在重型及危重型新冠患者中，恢復(fù)期血漿對(duì)死亡率、機(jī)械通氣、癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)長(zhǎng)等關(guān)鍵指標(biāo)上無(wú)重要作用（低/非常低明確性），盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示其可能不會(huì)提高輸血相關(guān)急性肺損傷（中等明確）、循環(huán)超負(fù)荷（中等明確）、過(guò)敏反應(yīng)（低明確性）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，血制品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)永遠(yuǎn)無(wú)法忽視。因此，指南建議除臨床研究以外，不對(duì)重型及危重型患者使用恢復(fù)期血漿。

中國(guó)抗擊新冠形成了一套行之有效的方法，國(guó)際經(jīng)驗(yàn)可以提供更多的借鑒。相信人類終一定能夠擺脫新冠，進(jìn)入常態(tài)化。

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