原標(biāo)題：搜狐醫(yī)藥 | 科學(xué)家發(fā)現(xiàn)“保護(hù)基因”，可降低新冠重癥風(fēng)險(xiǎn)

出品 | 搜狐健康

作者 | 周亦川

編輯 | 袁月

世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，自2020年以來(lái)新冠肺炎已直接奪去了600萬(wàn)人的生命，這個(gè)數(shù)字還在不斷增加。與此同時(shí)，約99%的人在感染疾病后順利存活。為什么有人患病非常重或帶來(lái)長(zhǎng)期并發(fā)癥，而大多數(shù)人影響卻更小一些？《細(xì)胞報(bào)告》雜志發(fā)布的一份研究發(fā)現(xiàn)，一組“保護(hù)基因”影響了免疫系統(tǒng)巨噬細(xì)胞的活性，巨噬細(xì)胞失衡的情況下更容易發(fā)生重癥甚至死亡。

波士頓大學(xué)國(guó)家新興傳染病實(shí)驗(yàn)室(NEIDL)微生物學(xué)系副教授Florian Douam介紹，免疫系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞是人體重要的安全衛(wèi)士。它可以修復(fù)傷口，一旦出現(xiàn)損傷，它可以迅速集結(jié)幫助自我修復(fù)；它可以攻擊入侵者，吞噬消化任何不屬于人體自身的東西，如死亡細(xì)胞和微生物，維持人體健康。然而，這種攻擊機(jī)制又是重癥新冠肺炎的因素之一，越來(lái)越多的證據(jù)表明，多數(shù)新冠重癥和死亡源于免疫系統(tǒng)過(guò)度反應(yīng)，狂暴的巨噬細(xì)胞不僅攻擊病毒，還攻擊人體導(dǎo)致心臟、肺部等組織損傷。

因此，通過(guò)研究這種過(guò)度反應(yīng)機(jī)制，我們可以理解為什么大多數(shù)人在承受病毒攻擊后可以產(chǎn)生有效安全的免疫作用，以及可以利用這一機(jī)制開(kāi)發(fā)新的******策略。

Douam說(shuō)，當(dāng)前我們對(duì)新冠肺炎的理解多來(lái)自于尸檢，可以看到新冠病毒讓肺部充滿液體和炎癥反應(yīng)，或因敗血癥留下疤痕。但這些是嚴(yán)重受損的肺部，與輕癥或無(wú)癥狀患者的肺部情況相差甚遠(yuǎn)，感染后順利康復(fù)的患者肺部發(fā)生了哪些反應(yīng)還不清楚。

為此，研究人員開(kāi)發(fā)了小鼠模型，通過(guò)干細(xì)胞衍生技術(shù)，讓它具有人體肺組織，以及有或沒(méi)有賦予人體免疫系統(tǒng)支持，監(jiān)測(cè)新冠病毒感染及發(fā)病的不同階段。沒(méi)有人體免疫系統(tǒng)的小鼠（NRGL）感染后肺組織出現(xiàn)了類似于重癥患者的損傷，而具有人源化免疫系統(tǒng)的小鼠（HNFL）當(dāng)中，幾乎看不到任何病毒，肺部得到了有效的保護(hù)。

受新冠病毒攻擊影響更嚴(yán)重的肺部特征是缺乏巨噬細(xì)胞的多樣性，它主要由一種名為M1的促炎巨噬細(xì)胞控制，它對(duì)病毒和細(xì)菌做出反應(yīng)，驅(qū)動(dòng)了過(guò)度炎癥反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致重癥疾病狀態(tài)。而在肺部狀態(tài)良好的小鼠當(dāng)中，可以看到更多的用于傷口修復(fù)的M2調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞。一個(gè)具有多樣化的巨噬細(xì)胞群可以有效調(diào)節(jié)驅(qū)動(dòng)抗病毒的信號(hào)，又可以在適當(dāng)時(shí)候關(guān)閉它。免疫系統(tǒng)就可以迅速清除病毒，還可以保護(hù)組織。這種積極的抗病毒反應(yīng)受一類“保護(hù)決定基因”的影響，它的活性上調(diào)可以有效保護(hù)肺部。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，11個(gè)基因(USP18、OAS 1–3、ifit 2–3、IFIH1、DDX58、HLA-B、IFI44L和ISG20)組成的巨噬細(xì)胞富集基因信號(hào)的上調(diào)，為HNFL小鼠提供了保護(hù)作用。其中，特異性上調(diào)的USP18和USP18-ISG15軸在活化巨噬細(xì)胞中富集，表明該軸具有在新冠病毒感染期間抑制組織炎癥中的潛在作用。

科學(xué)家認(rèn)為，HNFL小鼠的兩個(gè)巨噬細(xì)胞亞群將以協(xié)調(diào)的方式促進(jìn)全身性抗病毒狀態(tài)，從而快速抑制病毒傳播和復(fù)制。USP18上調(diào)及其通過(guò)ISG15相互作用增加穩(wěn)定性，防止巨噬細(xì)胞的過(guò)度炎癥反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞組織免受嚴(yán)重的組織病理學(xué)損傷。

研究人員還未發(fā)現(xiàn)，為什么大多數(shù)人能讓不同的巨噬細(xì)胞協(xié)同發(fā)揮作用，而少部分人不能，這是下一步的研究目標(biāo)。Douam說(shuō)，我們現(xiàn)在位于上游，若能從新冠肺炎當(dāng)中獲得更多信息，理解驅(qū)動(dòng)肺部保護(hù)的免疫分子過(guò)程，就可以啟動(dòng)設(shè)計(jì)免疫******策略。這些關(guān)鍵性的基因是藥物研發(fā)的靶點(diǎn)，隨著越來(lái)越多的新冠變異毒株的出現(xiàn)，找到針對(duì)疾病本身的藥物非常重要。變異病毒可以逃脫抗病毒藥物的影響，而讓人病危的主要原因是免疫系統(tǒng)的過(guò)度反應(yīng)，因此有助于平衡患者免疫反應(yīng)的藥物，可以為抗病毒******提供重要的輔助作用。

參考資料：

1.medicalxpress

Why do some people get sicker from COVID than others?

https://medicalxpress.com/news/2022-05-people-sicker-covid.html

2.cell

Humanized mice reveal a macrophage-enriched gene signature defining human lung tissue protection during SARS-CoV-2 infection

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00475-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722004752%3Fshowall%3Dtrue

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